46,XY DSD

46,XY DSD er karakteriseret ved tilstande, hvor der er normal mandlig kønskromosomsammensætning men hvor eksterne genitalia, og i nogle tilfælde også interne genitalia, ikke er typisk mandlige. I nogle tilfælde er der tale om en komplet kvindelig fremtoning. De hyppigste former for 46,XY DSD er androgeninsensitivitetssyndrom, gonadal dysgenesi og ovotestikulær DSD.

Androgeninsensitivitetssyndrom

Androgeninsensitivitetssyndrom (AIS) inddeles i:

1) Komplet AIS (CAIS),

2) Partiel AIS (PAIS)

3) Minor AIS (MAIS)

Navnet afspejler graden af insensitivitet for det mandlige kønshormon androgen.

AIS er karakteriseret ved at de bipotentielle gonader i fosterstadiet undergår differentiering til testikler med deraf følgende produktion af AMH. AMH vil facilitere regression af de Müllerske strukturer og således fødes individer med AIS uden salpinges, uterus samt den øvre 1/3 af vagina. Eftersom den eksterne virilisering af genitalia er androgenafhængig, er det graden af androgeninsensitivitet som er afgørende for den ydre fremtoning af individer med AIS. Ved CAIS ses derfor utvetydige kvindelige eksterne genitalia ved fødslen, hvorimod eksterne genitalia ved PAIS er viriliseret i varierende grad og derfor præsenterer sig i et kontinuum fra næsten komplet kvindelige genitalia med let klitorishypertrofi over tvetydige genitialia til underviriliserede mandlige genitalia typisk i form af mikropenis, hypospadi og bifid scrotum.

I puberteten vil graden af androgeninsensitivitet igen være afgørende for udviklingen af sekundære kønskarakteristika. Ved CAIS vil aromatisering af de høje niveauer af androgen til østrogen føre til udvikling af mamma. Krops- og kønsbehåring vil være manglende eller ganske sparsom. Individer med CAIS har stort set altid en kvindelig kønsidentitet.

Den hyppigste (>90%) årsag til CAIS er en mutation i androgenreceptorgenet AR på X-kromosomet, som hos 25% er de novo mens X-bunden recessiv nedarvning ses i de resterende tilfælde. Ved PAIS identificeres en AR mutation kun i omtrent 30% af alle tilfælde.

Den samlede forekomst af AIS er ukendt. Blandt nyfødte piger i Danmark, er prævalensen af AIS hos individer med en overvejende kvindelig fænotype imidlertid estimeret til ca. 4 per 100.000.

Gonadal dysgenesi

Gonadal dysgenesi (GD) kategoriseres som følger:

1) komplet GD (CGD)

2) partiel GD (PGD)

Navnet afspejler andelen af dysgenetisk væv i gonaderne.

CGD er karakteriseret ved at gonaderne udelukkende består af fibrøst og dermed hormonelt inaktivt væv, medens der ved PGD er findes varierende mængder af hormonelt aktivt testisvæv. Årsagen til CGD er i omtrent 10-20% af alle tilfælde en mutation i det testisdeterminerende gen SRY, som er beliggende på Y-kromosomet, mens det samme er tilfældet for omkring 1% af alle tilfælde af PGD. Mutationer i en række andre gener er beskrevet, men som oftest identificeres den molekylærgenetiske årsag ikke.

Ved CGD vil de Müllerske gange undergå differentiering til salpinges, uterus og øvre 1/3 af vagina eftersom der ikke secerneres AMH fra de dysgenetiske gonader. Grundet fravær af testosteronproduktion i de dysgenetiske gonader vil eksterne genitalia undergå hunlig differentiering. Således vil individer med CGD ved fødslen præsentere en komplet kvindelig fænotype. Diagnosticering af tilstanden vil typisk ske senere i livet grundet amenoré og fravær af udvikling af sekundære kønskarakteristika som mamma og kropsbehåring.

Fænotypen ved PGD varierer med mængden af hormonelt aktivt testisvæv. Således vil interne genitalia typisk bestå af en blanding af strukturer udviklet fra både de Wollfske og Müllerske gange, og viriliseringen af eksterne genitalia vil udgøre et kontinuum fra næsten komplet kvindelige genitalia med let klitorishypertrofi over tvetydige genitialia til underviriliserede mandlige genitalia.

Risikoen for gonadoblastom er markant forhøjet hos individer med 46,XY GD hvorfor profylaktisk gonadektomi anbefales umiddelbart efter diagnosen er stillet.

Den overordnede forekomst af 46,XY GD kendes ikke. I Danmark er forekomsten af individer med GD og overvejende kvindelig fænotype imidlertid estimeret til omkring 1 per 70.000 nyfødte piger.

Ovotestikulær DSD

Ovotestikulær DSD er en sjælden tilstand indenfor DSD estimeret til at udgøre omkring 3-10% af alle tilfælde.

Ovostestikulær DSD er karakteriseret ved gonader bestående af varierende mængder af både testis- og ovarievæv. Hyppigst ses ovotestikulær DSD hos individer med den hanlige kønskromosomsammensætning 46,XY (65%), medens kun omkring 10% er associeret med den hunlige kønskromosomsammensætning 46,XX. De resterende tilfælde er associeret med kompleks kønskromosommosaicisme med tilstedeværelse af Y-kromosom. SRY positivitet er kun sjældent associeret med ovotestikulær DSD.

Den fænotypiske præsentation ved ovotestikulær DSD er ekstremt varierende da den beror på fordelingen af hormonelt aktivt testis- og ovarievæv. Interne genitalia kan således være en blanding af både Wollfske og Müllerske strukturer, medens eksterne genitalia udgør et kontinuum fra overvejende kvindelige genitalia over tvetydige genitalia til overvejende mandlige genitalia. Majoriteten af individer med ovotestikulær er molekylærgenetisk diagnostisk uafklarede.