46,XX DSD

46,XX DSD er karakteriseret ved tilstande, hvor der er normal kvindelig kønskromosomsammensætning men hvor eksterne genitalia, og i nogle tilfælde også interne genitalia, ikke er typisk kvindelige. I nogle tilfælde er der tale om en komplet mandlig fremtoning. De hyppigste tilstande ved 46,XX DSD er testikulær DSD, adrenogenitalt syndrom og ovotestikulær DSD.

Testikulær DSD

Testikulær DSD er karakteriseret ved en testikulær differentiering af de bipotentielle gonader hos fostre med den hunlige kønskromosomsammensætning 46,XX.  Den hyppigste årsag (85-90%) til testikulær DSD er ekspression af det testisdeterminerende gen SRY (SRY positiv) på baggrund af en translokation fra Y-kromosomet til hyppigst X-kromosomet under den paternelle meiose. En række andre gener associeret med testikulær DSD er beskrevet i tilfælde med SRY negativitet, men ofte er den molekylærgentiske diagnose uafklaret.

Ved testikulær DSD ses i fosterstadiet regression af de Müllerske gange som følge af AMH secerneret fra Leydigcellerne i testes. De Wolffske gange vil undergå differentiering til mandlige interne genitalia i form af vesiculae seminales, vas deferens og epididymis og samtidig vil eksterne genitalia som følge af testosteronpåvirkning undergå virilisering. Individer med testikulær DSD præsenterer således en mandlig fænotype ved fødslen. Inkomplet virilisering med tvetydige genitalia ses i ca. 15% af tilfældene. I disse tilfælde er der oftest tale om SRY negativitet.
Individer med testikulær DSD har typisk normal produktion af testosteron i barndommen. I løbet af puberteten eller tidlig voksenalder opstår der hypergonadotrop hypogonadisme førende til en fænotypisk præsentation med små testikler, azoospermi samt manglende eller sparsom kropsbehåring. Gynækomasti og testisretention ses i op til halvdelen af alle tilfælde.
Prævalensen af testikulær DSD blandt nyfødte drenge i Danmark er estimeret at være omkring 3 per 100.000. Hyppigst diagnosticeres testikulær DSD som følge af udredning for infertilitet. Testisretention, gynækomasti, forsinket pubertet og lav højde er hver især andre årsager til diagnose. Alder ved diagnose af testikulær DSD spænder således bredt, og i nogle tilfælde sker diagnosticeringen først sent i livet.

Adrenogenitalt syndrom

Adrenogenitalt syndrom (AGS) er samlebetegnelsen for en gruppe af autosomalt recessivt arvelige sygdomme, hvor binyrebarkfunktionen og kønsudviklingen er påvirket. Prævalensen af AGS blandt nyfødte i Danmark anslås at være 1 per 10.000.

Den hyppigst årsag til AGS (>90%) er mangel på enzymet 21-hydroxylase som følge af en mutation i 21-hydroxylasegenet CYP21A2 på kromosom 6. 21-hydroxylasemangel forårsager nedsat eller komplet mangel på kortisol og aldosteron og samtidig overproduktion af testosteron. Sværhedsgraden af enzymmanglen er afhængig af den specifikke genetiske defekt og følger det allel med det mest funktionelle gen. Det kliniske billede af AGS afhænger af sværhedsgraden af enzymmanglen og ved 21-hydroxylasemangel inddeles AGS i følgende kategorier:

1) klassisk salttabende

2) simpel-viriliserende

3) non-klassisk

Klassisk salttabende AGS er karakteriseret ved komplet mangel på 21-hydroxylase. Den deraf følgende mangel på aldosteron medfører stor saltudskillelse via nyrerne og det nyfødte barn vil uden behandling i løbet af de første leveuger udvikle en livstruende salttabende krise med hyponatriæmi, hyperkaliæmi, hypotension og hypoglykæmi. Ved simpel-viriliserende AGS er der er en let resterende (1-2%) 21-hydroxylase aktivitet, hvilket netop er nok til at forebygge en neonatal krise. Ved både den klassiske salttabende og den simpel-viriliserende form af AGS vil overproduktion af tetosteron medføre at genetiske piger fødes med viriliserede genitalia. Typisk er der tale om tvetydige genitilia, omend en næsten komplet mandlig fremtoning, bortset fra kryptorkidisme, kan ses i sjældne tilfælde. Drenge med AGS vil ikke have nogen specielle ydre kendetegnbortset fra let hyperpigmentering omkring scrotum. Ved den non-klassiske form af AGS vil genetiske piger præsentere normale eksterne kvindelige genitalia, og denne form af AGS præsenterer sig typisk først senere i livet med øget vækst, tidlig pubertet, mandlig kropsbehåring og hos piger tillige menstruationsforsstyrrelser.

I Danmark har man siden 2009 tilbudt screening for AGS til alle nyfødte, men denne screening identificerer normalt kun klassisk salttabende individer.

Ovotestikulær DSD

Ovotestikulær DSD er en sjælden tilstand indenfor DSD estimeret til at udgøre omkring 3-10% af alle tilfælde.

Ovostestikulær DSD er karakteriseret ved gonader bestående af varierende mængder af både testis- og ovarievæv. Hyppigst ses ovotestikulær DSD hos individer med den hanlige kønskromosomsammensætning 46,XY (65%), medens kun omkring 10% er associeret med den hunlige kønskromosomsammensætning 46,XX. De resterende tilfælde er associeret med kompleks kønskromosommosaicisme med tilstedeværelse af Y-kromosom. SRY positivitet er kun sjældent associeret med ovotestikulær DSD.

Den fænotypiske præsentation ved ovotestikulær DSD er ekstremt varierende da den beror på fordelingen af hormonelt aktivt testis- og ovarievæv. Interne genitalia kan således være en blanding af både Wollfske og Müllerske strukturer, medens eksterne genitalia udgør et kontinuum fra overvejende kvindelige genitalia over tvetydige genitalia til overvejende mandlige genitalia. Majoriteten af individer med ovotestikulær er molekylærgenetisk diagnostisk uafklarede.